治疗癫痫的药物——北京军都医院专家访谈系列

       癫痫是神经科常见病，癫痫的治疗手段发展较快，根据统计，癫痫病人在人群中的患病率5‰，按比率计算我国每年约有65-70万新发癫痫病人，全国共有癫痫病人超过600万，因此值得临床工作者重视，目前，治疗方法虽然较多，但治疗癫痫的药物治疗仍是主要手段。
       1.卡马西平（carbamazepine   CBZ)
       卡马西平也称酰胺咪嗪、痛痉惊宁。1952年人工合成，首先用于治疗躁狂-抑郁症，作为抗癫痫药，欧洲史1963年用于临床，美国在1979年应用于临床。
       卡马西平化学结构似三环类抗抑郁药，该药对中枢镇静的网状结构、杏仁核、海马、尾状核产生显著的阻断癫痫样发作的作用，对癫痫灶周围可兴奋的细胞膜有抑制、稳定细胞膜作用，能增加Na-K-ATP酶的活性，一只癫痫点播活动的去极化，从而使高频神经元的发放在脑中的传播受阻，能提高皮层后放电阈值，抑制惊厥发作，对多突触途径的传递有显著阻断作用，在临床上，对精神运动性发作最有效，对大发作和局限性发作也是首选药物之一。能减轻精神异常，对版友精神症状的癫痫适宜。
卡马西平维持量10-30mg·Kg-1。以脑、肝、肾浓度最高，血浆蛋白结合率为80%，99%在肝脏代谢，卡马西平诱导药酶活性加速自身代谢，称为自生诱导，最大诱导在4周左右。其抗痫有效血浓度为4-12mgL-1。
       2.丙戊酸钠（sodium valproate VPA）
       丙戊酸钠也叫敌百惊、抗痫灵，自1881年合成以来，主要用作有机溶剂使用，1963年发现丙戊酸钠本身对化学性电诱导的惊厥有抗痫性，随后作为抗癫痫药物，1966年欧洲用于临床，1978年美国正式用于临床。
       丙戊酸钠属于广谱抗癫痫药物，它对大发作不如苯巴比妥及苯妥英钠，但对后两者无效者，用本要仍然有效。对小发作的疗效优于乙琥胺。对精神运动性发作的疗效与卡马西平相似。丙戊酸钠是唯一既不含大芳香环又不含氮元素的抗癫痫药物，其作用机制认为其可以通过增加突触后抑制性递质γ-氨基丁酸的亲加力合增加连接γ-氨基丁酸的氯化物通道而起抗体作用。另外，可增加突触前和突触后γ-氨基丁酸的传递，通过负反馈作用，降低了视前区及黑质突触前γ-氨基丁酸释放。
       丙戊酸钠临床应用剂量为15-60mg·Kg-1·d-1，在肠道吸收完全，达峰时间1-4小时，达稳态约3-4天，与血浆蛋白结合率为85-90%。分布容积为1.12-2.25L·Kg-1，丙戊酸钠主要在肝脏代谢，代谢物和少量原药经肾排泄，其有效血浓度为50-100mg·L-1。
       3.丙戊酸镁
       目前专家认为丙戊酸镁的康显现机制可能与以下3种因素有关：①增加脑部抑制性递质γ-氨基丁酸浓度；②加强突触后神经元对γ-氨基丁酸的反应性；③推测丙戊酸镁有直接的膜作用以降低神经元的兴奋性。另外还有专家认为，癫痫病人血镁水平下降，口服戊酸镁抗癫痫作用可能与提高镁离子的生理活性有关。特殊类型的癫痫病人应用丙戊酸镁连着氯硝安定治疗基本控制率和有效率均较高，分别为63.2%和97.4%，明显优于全身大发作型癫痫。
       4.氨己烯酸（Vigabatrin  VGB）
       氨己烯酸是γ-氨基丁酸-T的不可逆抑制剂，γ-氨基丁酸-T是γ-氨基丁酸分解代谢的催化酶，从而使脑内γ-氨基丁酸浓度升高。氨己烯酸应用时能增加大脑皮层下γ-氨基丁酸及及GFS 中的γ-氨基丁酸水平,而不影响皮层的γ-氨基丁酸 及苯二氮卓类受体,氨己烯酸抑制了癫痫发作的发展。
临床结果表明,服用氨己烯酸后,苯巴比妥血浓度低于用药前水平,血清丙氨酸转氨酶水平较服药前降低,24 例未见毒副作用,1 例出现严重的躁动不安而终止治疗,服药后2个月,总有效率为68 % ,服药≥4 个月者共24 例,总有效率7018 %(17/ 24)。
       5.拉莫三嗪（LTG)
       拉莫三嗪(L TG) 是降低脑神经元兴奋性传递的药物,其抗癫痫作用可能是通过抑制突触前膜兴奋性递质谷氨酸的释放,阻断突触前膜电位依赖性钠通道,使过度兴奋的神经元膜得以稳定。
临床结果表明:其在原用AEDs 种类和剂量不变时加用L TG,发作频率减低≥50%的患儿占54.5%，认为L TG各对型发作均有效,其中全身强直- 阵挛型Lennox2Gastaut 综合症者疗效最佳。
       6.托吡酯（topirmanate , TPM)）
       托吡酯英文商品名妥泰，是一种与其它抗癫痫药有完全不同化学结构的单糖类药物,至少3 种作用机制参与托酯的抗癫痫活性:电压敏感的钠通道的调节;γ氨基丁酸诱导的氯离子内流;以及阻断谷氨酸受体亚型。托吡酯是一种新的广谱抗癫药,可以很好地控制癫痫的发作,尤其是治疗简单的部分性发作,复杂部分性发作或不伴继发性的发作,Rosenpeld，报道最初的托吡酯是作为难为性癫痫联合用药的药物之一,而在托吡酯未上市之前,丙戊酸钠缓释片，治疗难治性癫痫的最有效药品之一。有人对两者作对比研究结果显示托吡酯对难治性继发性全身发作,,简单部分性发作及复杂部分性发作有效例数高于丙戊酸钠组,2组部分发作的完全控制例数的百分比无明显差异,与国外报道的难治性癫痫完全控制的百分数相近。目前临床主要用于伴有或不伴继发性全身发作的部分性发作的癫痫患者及作为难治性癫痫的添加治疗。
       7.氟桂利嗪
       氟桂利嗪是治疗脑血管疾病、眩晕、耳鸣、头痛等中枢神经系统疾病的一种选择性钙通道阻滞剂。临床上用抗癫痫药加用氟桂利嗪佐治难治性癫痫100 例,每日睡前加服氟桂利嗪10 mg ,与单服抗癫痫药的100 例进行对照,两组均用药6 个月～1 年。结果治疗组总有效率为98 % ,对照组为80 % ,两组疗效差异显著( P < 0101) 。
       8.门冬氨酸钾镁( K2Mg2ASP)
       癫痫病灶在发作期或发作间期局部脑血流量均减少,同时由于脑细胞内钙离子积聚可产生痫性活动。而镁盐是天然的生理钙阻滞剂,有扩张脑血管、增加脑血流量、改善微循环及解除钙离子积聚的作用。另外,癫痫患者免疫机能低下,特别是T 淋巴细胞转化率明显降低。门冬氨酸具有促进骨髓淋巴细胞前体发育分化为成熟的T 淋巴细胞而增强免疫作用。
       9.尼莫地平
       尼莫地平可有效地改善癫痫病人的局部脑血液循环,阻断因缺血而引起的一系列局部细胞学改变,减少致病因素形成,从而起到治疗作用。另外,尼莫地平作为钙离子拮抗剂,对癫痫的辅助治疗疗效肯定。
       10.苯巴比妥类
       苯巴比妥(phenobarbitol ,PB) ,英文商品名叫Luminal ,PB是继溴剂后临床应用最早(1912 年) 的抗癫痫药。PB 除有镇静催眠作用外,尚有抗癫痫作用,临床上对所有年龄的全身强直性发作,阵挛性,简单部分性发作及复杂部分性发作效果良好,对大发作及癫痫持续状态疗效最好,对精神运动性发作有一定疗效,但对小发作疗效差。同时还是新生儿惊厥和预防热性惊厥的首选药物,PB 能明显的提高惊厥发作阈值,能限制病灶区异常放电和阻止其扩散,能增加中枢抑制性介质GABA 的功能,同时PB 还可能是兴奋性氨基酸受体NMVA 的非竞争拮抗剂。
PB 治疗癫痫起效快,口服和肌注均可吸收,口服后1～2h 起效,是防治大发作的首选药,静脉滴注可用于治疗癫痫持续状态。PB 的维持量216 mg·kg - 1·d - 1 ,生物利用度为80 %～90 % ,血浆蛋白结合率45 %～55 % ,肝脏是PB 代谢的唯一器官,同时PB 是一强有力的细胞P450 酶系统的诱导剂,能加速其他合用药物的代谢,其半衰期为96 ±12 h (成人) ,55 ±15 h (儿童) ,抗痫有效血液浓度为15～40 mg·L - 1 。
硫贲妥钠是短效巴比妥类药,脂溶性极高,极易通过血脑屏障,通过选择性抑制脑干网状结构上行激活系统。降低大脑皮层细胞的兴奋性,而迅速有效的控制癫痫持续状态。
       11.脑活素
       脑活素作为神经细胞的代谢促进剂,不具有直接镇静、抗癫痫但能改善脑血流,尤其是痫灶部位血流和代谢,有利于临床发作的控制。
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